导语 ADC药物导致的恶心和呕吐，发生率、预防及治疗管理措施。 ADC药物由特异性识别肿瘤抗原的单克隆抗体和强效细胞毒药物通过连接子偶联而成，作为一种新型靶向治疗药物，已被证实针对多种血液和实体瘤有效。并且基于其高选择性的特点，ADC药物通常耐受性较好，不良反应可控。 目前已有多种ADC药物获批用于治疗实体瘤，恶心和呕吐是这类药物最常见的不良反应之一，对患者生活质量和治疗依从性都有很明显的负面影响。因此，深入了解恶心和呕吐的潜在风险十分重要，由于应用ADC药物时通常需持续治疗直至疾病进展或发生不可耐受的不良反应，因此使用止吐治疗与辅助非药物方法相结合作为预防手段十分重要。 基于此，意大利肿瘤专家针对ADC药物的恶心呕吐不良反应的管理进行专家组会议讨论，形成专家组管理推荐，近期以综述形式发表于Cancers杂志，为临床应用ADC药物时提供参考。 恶心和呕吐的分类 恶心和呕吐是抗肿瘤治疗中最常见的不良反应，可因不同ADC药物用药，以及包括如性别、年龄、既往妊娠期间呕吐经历和晕动病史等患者特征而异。呕吐可分为三类，不同类型有不同的止吐方法： (Ⅰ) 急性呕吐，发生在给药后24 h内； (Ⅱ) 迟发性呕吐，被定义为给药后24 h以上出现的呕吐，可持续数天，甚至持续至后续治疗周期； (Ⅲ) 预期性呕吐，发生在正准备接受抗肿瘤治疗的时刻，患者通常既往发生过由治疗引起的急性或迟发性呕吐。通常由治疗室的视觉和/或气味触发。 本文中推荐的最佳止吐治疗方案基于国际指南的定义，为了确定最合适的止吐方案，根据其致吐风险可将抗癌药物分为四类：高风险(>90%)、中等风险(30%-90%)、低风险(10%-30%)和最低风险(<10%)。尽管这种分类未考虑呕吐的个体风险因素，但也有一定的临床参考意义。 ADC药物实体瘤治疗相关恶心呕吐发生率和分级 评估现有研究报告中ADC药物治疗相关恶心、呕吐的发生率，可以看出不同ADC药物之间的相关不良事件发生率有很大差异（表1和表2），一些研究单独报告了≥3级不良事件的发生率，而将1级和2级不良事件进行汇总分析。恶心和呕吐不良反应的分级，参考表3第五版不良事件通用术语标准(CTCAE 5.0)。 表1. 不同研究中报告的ADC药物相关恶心、呕吐发生率 表2. 根据ASCO和NCCN指南，不同ADC药物的致吐风险 表3. ?CTCAE 5.0.定义的恶心和呕吐分级 需重视ADC药物相关的恶心呕吐管理使患者从有效药物中最大获益 从定量和客观的角度来看，在大多数研究中，唯一可量化的参数是未出现呕吐的个体数量。事实上，不良反应通常由患者在任何时间记录的最严重等级报告，与症状持续时间无关。为了理解和量化恶心和呕吐的影响，不应仅考虑分级，还应考虑症状的持续时间。实际上，对于持续性恶心，即使是1级，也可能显著影响患者的生活质量和治疗依从性。 T-DM1作为早期上市的ADC药物，其恶心和呕吐的发生率不高且严重程度多为低中度，一般不需要特别的止吐治疗，临床专家曾因此预期其他ADC药物可能与之相似。因此，恶心和呕吐预防相关指南的更新，并未特别关注到ADC药物，也未特别强调应用ADC药物时采取止吐策略的必要性。在一些ADC药物的早期临床试验中，也未强制要求止吐治疗，而是由研究者酌情决定。但需注意的是，这类不良反应会影响患者生活质量、降低治疗依从性、导致提前停药以及对临床结局产生不利影响，由此针对ADC药物诱导的恶心和呕吐需要引起重视。此外，与具有较高致吐风险的常规化疗不同，如蒽环类药物，患者接受治疗的时间有限，而ADC药物通常需要连续给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，由于ADC药物的突破性疗效，在某些情况下中位治疗持续时间可长达18个月。 因此，强烈建议从ADC药物首次给药时就开始止吐治疗，以维持患者的治疗依从性，尽可能提高生活质量，确保患者从治疗中获得最大化的疗效。 ADC药物治疗相关恶心和呕吐的管理 由于意识到恶心呕吐管理在ADC药物的重要性，2020年11月至12月，意大利肿瘤专家进行了3次专家组讨论，旨在基于专家组意见制定ADC药物诱导的恶心呕吐的管理建议。 由于上述提及的4种治疗实体瘤的ADC药物致吐风险差异很大，专家组一致认为指南推荐应该具有药物特异性，其中T-DM1的用药管理经验相对丰富，Enfortumab Vedotin或Sacituzumab Govitecan用药经验有限，需要更多临床证据加以说明。对于T-DXd，专家组一致推荐预防性止吐治疗。并且根据大多数专家T-DXd的直接用药经验以及ASCO（表4）和NCCN的推荐，专家组一致认为应深入讨论应用T-DXd时是否需要针对恶心和呕吐进行预防性治疗。 表4. ASCO指南、药品说明书和临床试验中推荐的不同ADC药物呕吐管理措施 T-DXd治疗相关恶心和呕吐的管理 1. 预防性止吐方案 专家组评估了关于T-DXd致吐风险的现有数据（表1），并赞成ASCO和NCCN指南（表2）的建议，将T-DXd归类为与中度呕吐风险相关的抗肿瘤药物，因此，有必要对接受T-DXd治疗的患者采用预防性止吐治疗。但需注意的是，这些相对近期的指南在制定时参考的数据是T-DXd早期的临床开发数据，彼时其致吐风险尚不明确，相关不良反应的管理也主要依靠临床研究者的判断。在临床应用中，主要的两大类止吐药物以5-羟色胺(5-HT3)受体拮抗剂和神经激肽-1（NK1）受体拮抗剂为代表。 San Raffaele医院（意大利米兰）的临床研究者发现，60%-65%的患者在第一个治疗周期出现恶心伴或不伴呕吐，并要求从第二个治疗周期开始接受止吐药物管理。此外，在初始周期内未发生胃肠道（GI）不良反应的患者也需要在某个时间点接受预防性止吐治疗。因此，预防性止吐方案需要针对所有患者。专家组强调，根据目前的经验，如果控制不佳，1-2级恶心可能长期和在后续治疗周期中持续存在。 意大利专家组介绍并讨论了San Raffaele医院的管理方案，该方案获得了所有专家的认同（表5）。对于绝大多数接受T-DXd单药治疗的患者，专家组认为双药方案(地塞米松和5-羟色胺受体拮抗剂，DEX + 5-HT3)是最合适绝大多数情况的止吐方案。全面评估个体患者特征和临床病史对于制定方案、优化疗效和限制毒性至关重要。如果患者存在预示呕吐风险增加的风险因素（例如，肿瘤的特征和部位、患者年龄和性别、便秘、既往化疗诱发的恶心等），专家组一致认为，从第一个T-DXd治疗周期开始，使用三药方案（包括NK1受体拮抗剂）对这些患者开始预防性止吐治疗可能较为合适。在使用DEX + 5-HT3方案的第1个治疗周期期间呕吐控制不佳的情况下，专家组不推荐调整该预防方案，而是建议在第2个治疗周期前使用三药方案（DEX + 5-HT3+NK1）对选定患者立即进行强化治疗。专家组强调，预防性止吐治疗的目的不仅仅是控制呕吐，还应该考虑到T-DXd的预期持续治疗时间，避免患者因此而决定中止治疗，同时还应考虑到提高治疗期间患者的生活质量。 ?表5. San Raffaele医院采用的针对T-DXd诱导呕吐的止吐方案 2. 类固醇激素的使用 类固醇激素类药物，以地塞米松为代表，在呕吐管理中发挥着关键作用，尤其是预防迟发性呕吐。尽管耐受性良好，但地塞米松即使短期使用也会出现不良反应。一项研究表明，在中度致吐性化疗前接受10或20 mg地塞米松，然后在化疗后1-3天接受4-8 mg地塞米松的患者，可能出现失眠、胃肠道症状、焦虑、食欲增加、体重增加和皮疹等不良反应。对于是否可以在保证止吐疗效的情况下降低地塞米松的给药频率，也有多项研究探索。与止吐联合治疗方案中包含的其他药物相比，类固醇激素的剂量取决于使用的止吐方案类型。专家组同意指南(NCCN、ASCO)的推荐，类固醇激素应在早晨单次给药。然而，专家组也认为，对于一些没有恶心风险因素的患者，如果在每个治疗周期的第一天没有出现恶心，则在第2天到第3天服用4 mg剂量即可。 3. ?T-DXd治疗中预期性恶心的处理 恶心的发生存在重要的主观心理因素，如果患者已经经历过这类不良反应，他/她可能会发生预期和过往经历导致的恶心，可能会产生这种恶心症状是由治疗所导致的偏见，并试图停止T-DXd治疗。预期性恶心的治疗主要是从首次用药开始进行有效预防，有效的医患沟通和支持以及针灸等其他辅助治疗可能会有所帮助。 4. 营养咨询 长期接受中度致吐药物治疗可能产生与恶心和呕吐相关的间接问题，例如食欲不振/厌食。这种情况可能发生并迅速恶化，尤其是出现恶心超过2天的患者。因此，建议在多学科团队中纳入营养咨询师共同管理患者。最近一项随机试验评估了营养咨询对接受辅助化疗的乳腺癌患者的影响，结果表明化疗引起的恶心和呕吐的发生率显著降低，并且患者的总体健康状况/生活质量、身体功能、角色功能、情绪功能和认知功能均显著改善。 5. ?医患沟通 了解患者对抗肿瘤治疗药物不良反应的认知，在临床决策过程中非常重要。恶心和脱发是患者感觉中最严重的不良反应。医患之间关于恶心的沟通不充分，会影响针对这种不良反应的最佳管理。有数据显示，治疗前针对可能出现的不良事件进行充分的医患沟通，可以减少恶心和呕吐对患者生活质量的影响。沟通策略应有助于鼓励患者明确治疗目标，并了解所选止吐方案的风险和获益，从而提高患者的治疗依从性。 表6. 专家组针对ADC药物呕吐风险管理的建议总结 专家组意见总结 鉴于ADC药物在临床实践中的应用日益广泛，针对其不良反应的有效管理是改善患者生活质量和避免不良反应而导致提前停药（可能降低治疗疗效）的关键。在此背景下，意大利专家组集中探讨了ADC药物相关呕吐的管理。专家组一致认为，关于ADC药物致吐风险的信息有限。不仅应仔细考虑分级，还应仔细考虑症状的持续时间，以确定是否需要预防性止吐治疗，从而改善患者的生活质量。并且专家组一致认为，目前关于最佳止吐治疗的管理措施还应在前瞻性研究中加以探索，并迫切需要探索出一致且实用的方法。 在管理接受ADC药物治疗的中/高恶心和呕吐风险患者时，考虑到患者特征，必须从第1个治疗周期就使用两药或三药进行预防性止吐治疗。如果开始时未能很好地控制恶心，强烈建议立即转换为高效止吐的治疗方案，如包括NK1受体拮抗剂的三联方案（DEX + 5-HT3+NK1）。在第1个治疗周期的恶心未达到最佳控制时，此时应该立即加强治疗，不建议缓慢递增止吐治疗，以避免在后续治疗周期中发生预期性恶心，从而可能影响治疗依从性。止吐治疗必须持续给药，而不是按需给药。止吐治疗应该是持续性的，而不是按需进行。如同各大指南推荐，医生和患者都必须了解到在整个治疗期间预防性止吐治疗和维持止吐治疗的重要性。临床试验中观察到新一代ADC药物T-DXd的中位治疗持续时间较长，这不仅反映出该药物的高度有效性，同时也提示应该将呕吐控制标准进一步提高，以保证患者的治疗依从性和临床获益，避免过早停止如此高效药物的治疗。 总结 为确保患者从ADC药物治疗中最大程度获益，必须充分控制其不良反应。其中恶心和呕吐在ADC药物临床试验中十分常见，并严重影响患者的生活质量和治疗依从性，最终导致临床获益的降低。建议从治疗开始就进行预防性止吐治疗，并结合每例患者的个体化特征进行调整。此外，止吐治疗可与辅助的非药物方法相结合，以在控制恶心/呕吐的心理因素、减轻记忆诱导的预期性恶心/呕吐中发挥重要作用。 参考资料： Bianchini G, Arpino G, Biganzoli L, et al. Emetogenicity of Antibody-Drug Conjugates in Solid Tumors with a Focus on TRAStuzumab Deruxtecan: Insights from an Italian Expert Panel. Cancers (Basel). 2022 Feb 17;14(4):1022. 
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